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放射性直肠炎发病的新机制BioArt生

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全球年新发盆腔恶性肿瘤宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等超万,我国年新增盆腔恶性肿瘤患者逾70万,20%-60%的盆腔恶性肿瘤患者需要接受盆腔放射性治疗。然而放疗虽然显著延长了患者的生存时间,其对正常组织所产生的物理性损伤作用,会导致盆腹腔脏器的损伤和组织代谢紊乱,其中以放射性直肠炎(radiationproctopathy,RP)最为常见。RP进行性发展会导致慢性顽固性病变,慢性放射性直肠损伤病情迁延、症状顽固,进行性加重,损伤病程难以逆转,最后导致各种晚期严重并发症(如消化道大出血、穿孔、梗阻、肠瘘、复杂多发瘘等),临床诊治难度大,患者生活质量受到严重影响。目前,国内外针对放射性直肠损伤的治疗仍以对症治疗为主,缺乏有效的治疗靶点及药物,晚期并发症依靠行手术治疗,但是手术的创伤较大,并发症发生率高。由于重视程度不足,缺乏深入研究,放射性直肠损伤疾病发生机制不明,缺乏特异性药物或有效治疗方法。

年2月24日,医院方乐堃团队等以Article形式在ScienceTranslationalMedicine上发表了题为Platelet-derivedgrowthfactorCsignalingisapotentialtherapeutictargetforradiationproctopathy的研究成果。该研究首次报道了在局部盆腔放射诱导放射性直肠炎的小鼠模型中,血小板衍生生长因子PDGF-C信号通路影响炎症与纤维化促进放射性直肠炎的发生发展,利用PDGFR抑制剂Crenolanib靶向PDGF-C信号通路可预防和治疗RP。

为了更好地模拟临床放射性直肠炎的发生发展过程,该团队构建了小鼠盆腔局部放射模型,发现25Gy射线照射8周后小鼠直肠组织发生纤维化病变,黏膜下层显著增厚。通过对放射区肠组织进行基因分析与功能富集分析,发现放射前后差异最显著的是细胞因子通路,其中Pdgf-c表达在放射后显著上调,并且在临床RP病人的病理组织及血清中得到了验证。此外,通过应用Pdgf-c基因敲除鼠(Pdgf-c-/-)与小鼠肠组织类器官模型,研究人员进一步证实PDGF-C对RP的发生发展起推动作用。

通过对放射前后野生型小鼠与Pdgf-c-/-小鼠直肠组织的RNA-seq结果进行基因集功能富集分析,研究者发现Pdgf-c的缺失抑制放射后小鼠体内细胞因子与趋化因子的产生,进而减轻放射后肠组织的损伤。纤维化是RP的重要病变特征之一,成纤维细胞是产生细胞外基质推动纤维化的主要效应细胞。该团队通过在结肠成纤维细胞CCD-18co中过表达或敲低Pdgf-c基因,或利用人源重组PDGF-C蛋白直接处理CCD-18co,发现PDGF-C通过正调控chemokineCXCreceptor4(CXCR4)的表达促进纤维化。过往研究表明PDGF-C可与受体PDGFRα和PDGFRβ结合,该团队分别利用PDGFRα和PDGFRβ的单克隆抗体以及PDGFR的抑制剂Crenolanib处理CCD-18co细胞,证明PDGF-C通过与PDGFR相互作用促进CXCR4的表达与纤维化进程。进一步通过染色质免疫共沉淀技术证实ETV1是CXCR4基因的转录因子。综上,该团队阐明了PDGFC-ETV1-CXCR4信号通路推动RP的发展。为改善RP临床治疗现状,该团队进一步在小鼠模型中检验Crenolanib对RP的治疗效果。研究人员在放射前后多个时间点给予小鼠Crenolanib处理,观察发现Crenolanib显著减少直肠损伤。在小鼠肠类器官模型中,Crenolanib也对放射性损伤起预防作用。

综上所述,该研究揭示了PDGF-C通过PDGFR-ETV1-CXCR4轴调控放射性直肠炎的新机制,为临床放射性直肠炎的预防和治疗提供了新的策略和方法。

本论文共同第一作者是中山大学的卢蔚斯、谢蕴灵、黄斌杰和马腾辉,王磊教授(已故)为本文高级责任作者,方乐堃副研究员和李旭日教授为本文的共同通讯作者。在此,深刻缅怀为了放射性肠炎研究付出毕生心血的王磊教授。

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