大家好，这是我解读的第四十四篇文献，本文章于年发表于Digestion，该文中重点针对中重度UC的不同临床情况提供建议：包括激素依赖型UC，难治性UC，急性重症UC等，并认为即将出现的具有不同分子途径和不同作用方式的治疗选择将进一步增加对个性化药物的需求。

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背景介绍

溃疡性结肠炎（UC）的特征是结肠慢性免疫介导的炎症。免疫应答异常的原因仍然未知，但是饮食和环境危险因素以及诸如遗传易感性和肠道菌群等宿主因素起重要作用。在工业化国家中，年发病率较高，并且在过去的几十年中在全球范围内稳定增长。

UC临床表现的特征是逐渐或突然发作，包括便血，腹泻和腹痛。症状还可能包括尿急和大便失禁，而体重减轻和发烧是严重疾病活动的典型特征。贫血，低白蛋白血症和C反应蛋白（CRP）升高的存在可能提示炎症性肠病，粪便钙卫蛋白升高是肠道炎症的敏感（但不是特异性）指标。UC的诊断基于临床，实验室，影像学和内镜参数（包括组织病理学）的组合。内镜检查结果包括持续性结肠炎，其特征是红斑，正常血管分布消失，颗粒，糜烂，易碎，出血和溃疡。

在诊断时，大多数患者的UC（40％）在左腹部，具有轻度至中度的疾病活动。UC的自然过程遵循疾病扩展的逐步进展，这在10％至30％的患者中可见。大多数患者患有慢性缓解和复发性疾病，其10年累积复发风险为70-80％。结肠切除术的5年和10年累积风险为10–15％。

UC的治疗管理应以内镜检查的炎症程度，疾病严重程度以及不良预后的预后因素为指导，例如诊断时年龄小于40岁，广泛疾病或肠外表现和对以前用药的应答情况。治疗的目标是完全缓解，定义为无需皮质类固醇激素治疗即可持久的症状和内镜缓解。目前的数据尚不支持组织学治愈作为UC的治疗目标。

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定义

如图所示，UC的分型叫做蒙特利尔分型，是根据UC病变范围进行定义。内镜范围下可以分为E1（直肠炎），E2（左侧结肠炎或远端结肠炎）和E3（广泛结肠炎或全结肠炎）。

疾病严重程度也影响治疗方式，并且已提出了UC疾病活动的不同临床指标。

表1.临床与内镜评分

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对5-ASA无应答的任意病变范围活动性UC

在任何病变范围的轻度至中度UC中，氨基水杨酸酯（5-ASA）（如美沙拉嗪）都是首选的初始治疗药物（图1）。对于疾病活动仅限于直肠的患者，仅局部治疗可能就足够，但是联合治疗更有效，也建议用于左侧和广泛的UC。表2概述了当前的治疗方案。

表2.UC治疗方案

除单独的直肠炎外，可能仅需要考虑局部使用皮质类固醇激素，对5-ASA无效的患者应开始口服皮质类固醇激素进行治疗。皮质类固醇激素的治疗应该是一个共同的决策过程，包括患者对治疗的偏爱性和对5-ASA的耐受性。但是，建议对持续性直肠出血持续2周，在接受5-ASA充分治疗6周后持续出现腹部症状或症状恶化的患者开始使用糖皮质激素。在某些情况下，经过长达16周的延长治疗可能仍能达到缓解。

常规口服皮质类固醇和布地奈德在诱导活动性UC的缓解方面优于安慰剂和5-ASA。布地奈德是第二代皮质类固醇，建议将布地奈德-MMX用于左侧或广泛性UC，疾病活动轻到中度，对5-ASA不耐受或难治的患者。同样，布地奈德-MMX在左侧结肠炎中似乎更有效，口服非MMX布地奈德在UC治疗中并不优于安慰剂。由于近50％的UC患者经历了皮质类固醇相关的不良事件（痤疮，睡眠和情绪障碍，葡萄糖耐受不良和消化不良），因此布地奈德-MMX的全身生物利用度低，应被视为对5-ASA无应答的一线药物。

对于对布地奈德-MMX无应答或中重度UC疾病患者中，应考虑口服皮质类固醇激素疗法（相当于口服泼尼松0.75-1mg/kg，不大于60mg/day）。2周后，应评估患者，如果出现临床应答，则每周应将每日剂量降低5-10mg。为防止早期复发，一个疗程为8周最为合适。

对于常规口服皮质类固醇激素应答不佳的患者，应重新检查粪便中的细菌，寄生虫和艰难梭菌毒素以及乙状结肠镜活检以排除巨细胞病毒（CMV）。如果排除传染病，则可以开始静脉内注射皮质类固醇；如果不成功，则认为患者患有类固醇难治性UC。如果患者在3个月内未能使皮质类固醇的剂量降低到泼尼松龙10mg/天的水平以下，或在3个月内复发，则被视为类固醇依赖。在成功使皮质类固醇逐渐减少的患者中，应尝试重新建立局部和/或口服5-ASA维持治疗。如果复发，应考虑联合应用糖皮质激素和硫唑嘌呤（AZA）/6-巯基嘌呤（6-MP）或生物疗法。

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激素依赖性UC

类固醇依赖性UC定义为该病程最初对口服皮质类固醇有应答，但在3个月内未能降低到泼尼松龙10mg/天的当量以下，或在类固醇停用后3个月内复发（图2）。在UC中使用皮质类固醇与复发和结肠切除术的风险更高相关。考虑到皮质类固醇的短期和长期副作用，实现和维持无皮质类固醇的缓解仍然至关重要。因此，应在2周内对接受口服皮质类固醇诱导治疗的患者进行临床评估，以尽早发现无应答者。

在治疗升级之前，诊断性检查应包括对感染性结肠炎的粪便检查和乙状结肠镜检查以排除CMV。

类固醇依赖性患者应使用AZA/6-MP，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（最好与AZA/6-MP联合使用）或维多珠单抗治疗。甲氨蝶呤在UC治疗算法中的作用是有争议的。ECCO仍将甲氨蝶呤列为治疗选择，而其他则没有。最近研究表明，没有证据支持使用甲氨蝶呤维持UC的缓解，此后，又有2项补充试验也表明甲氨蝶呤缺乏疗效。

几项研究的证据支持AZA对维持UC患者缓解的临床获益。现已显示，在皮质类固醇依赖的UC中，AZA比5-ASA更有效地实现临床和内镜缓解。然而，硫嘌呤疗法会增加淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌以及骨髓抑制，胰腺炎和肝毒性的风险。因此，长期使用硫嘌呤治疗应在个体患者的应答与治疗的风险和功效之间取得平衡。

在所有糖皮质激素依赖性UC的患者中，抗TNF药物，抗TNF药物联用AZA/6-MP，维多珠单抗或托法替尼均是良好的选择。研究表明，与安慰剂相比，中重度UC患者使用抗TNF治疗（英夫利西单抗，阿达木单抗，戈利木单抗）可有效实现无激素缓解（约30％）。在引入抗TNF治疗时，应考虑与AZA/6-MP联合治疗。

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激素难治性UC

在感染性并发症如CMV或艰难梭菌被排除后，在4周内对口服类泼尼松龙当量为0.75–1mg/kg或至少1周静注皮质类固醇无应答的患者被定义为激素难治性UC。在活动性激素难治性UC中，抗TNF治疗或维多珠单抗是主要选择，因为两者均显示在接受皮质类固醇的UC患者中可实现无激素缓解。托法替尼或他克莫司也是治疗激素难治性UC的选择方案。

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免疫抑制剂难治性UC

尽管使用了AZA（2-2.5mg/kgbw/day）或6-MP（1-1.5mg/kgbw/day）的患者至少3个月仍患有活动性疾病或复发，被认为具有免疫抑制剂难治性UC。在荟萃分析中发现英夫利西单抗的疗效与其他抗TNF药物相比，IFX的缓解率更更高。

在有关英夫利西单抗和AZA/6-MP联合治疗的数据中显示，联合治疗可以降低免疫原性，提高治疗效果。

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急性重症UC（ASUC）

大约20％的UC患者在其病程中经历过急性加重的情况。急性重症UC（ASUC）是根据TrueloveandWitts进行定义。急性重症UC的发病率和死亡率均很高（1％）。

静脉使用甲基强的松龙或氢化可的松等皮质类固醇仍为一线治疗，约有65％会缓解（图4）。

如果患者在3至5天内对IV皮质类固醇无应答，持续发烧，每天腹泻≥4次，腹泻或CRP升高，则必须考虑使用环孢菌素或英夫利西单抗进行挽救治疗。

在使用英夫利西单抗用于治疗时，需要通过加大剂量用于降低结肠切除率。在对英夫利西单抗有应答的患者中，可以考虑与AZA联合治疗6-12个月，直到获得持续缓解。

环孢菌素和英夫利西单抗均可用于挽救治疗。目前的数据表明，预防短期和长期结肠切除术的疗效相似。

结论

尽管过去几十年来发病率和死亡率有所下降，但对中重度UC患者的治疗仍然充满挑战。5-ASA，硫嘌呤，抗TNF和维得利珠单抗是公认的诱导和维持UC缓解的治疗方案。5-ASA被认为是治疗轻度至中度UC的标准治疗方案。对优化5-ASA治疗应答不足的患者将升级为布地奈德-MMX或口服泼尼松。为了在更严重的疾病中诱导缓解，IV皮质类固醇仍是一线治疗，而环孢菌素和英夫利西单抗是对IV皮质类固醇无应答的急性重症UC挽救疗法的主要手段。

参考文献

BurriE,MaillardMH,SchoepferAM,SeiboldF,VanAsscheG,RivièreP,LaharieD,ManzM;SwissIBDnet,anofficialworkinggroupoftheSwissSocietyofGastroenterology.TreatmentAlgorithmforMildandModerate-to-SevereUlcerativeColitis:AnUpdate.Digestion.;Suppl1:2-15.doi:10./.EpubJan16.PMID:.

本文系作者个人观点，不对用药构成推荐。

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