氨基水杨酸制剂在炎症性肠病的合理使用！

炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道疾病，具有终生复发的倾向，病程长、并发症多、致残率高、病死率高，需长期用药，且费用昂贵的特点。主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型。

UC以局限于结肠的弥漫性黏膜炎症为特征,CD以斑片状、透壁性炎症为特征并可累及消化道任何部位。当前IBD的治疗药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂和针对炎症的靶点生物制剂等。

本文中笔者将从氨基水杨酸制剂的发展简史、作用机制、临床应用及注意事项等方面阐述其在IBD的合理使用。

年，磺胺类药物问世，用于治疗感染性关节炎，同时也被试用于治疗类风湿关节炎（RA），但发现单用磺胺类药物或与水杨酸类药物联用治疗RA并无效果。

因水杨酸类药物容易在关节浓集，因此若把磺胺化学结合到水杨酸基团上，水杨酸就可以把磺胺带到关节浓集，从而发挥抗菌作用。

于是，NanaSvartz将磺胺吡啶与5-氨基水杨酸（5-ASA)结合成柳氮磺吡啶(SASP)后成功将其送达关节周围滑液中,并注意到在治疗RA的同时,合并的结肠炎也得到改善,从而被用于IBD的治疗,这是IBD治疗进展的重大里程碑。

年Hanauer发现SASP中真实发挥作用的是5-ASA，从而开发了5-ASA新制剂。以后多种5-ASA输送系统研发成功。

目前常见氨基水杨酸制剂主要包括传统的柳氮磺吡啶(SASP)和其他各种不同类型的5-ASA制剂，如下：

结构分析

SASP、巴柳氮及奥沙拉嗪均具有偶氮键，为5-ASA的偶氮前体药物。进入体内，在偶氮键还原酶的作用下偶氮键断裂，分解成5-ASA及载体结构。

5-ASA主要用于发挥治疗效果，载体负责将5-ASA带到发病部位，但是大部分的副作用也来源于载体。奥沙拉嗪是两分子5-ASA的偶氮化合物，因此并无载体副作用,其活性取决于肠内细菌偶氮键还原酶活性。

5-ASA药物口服后，通常在胃和小肠吸收,无法到达IBD的常见病灶部位。为减少5－ASA在小肠被吸收和代谢，提高药物在结肠的浓度，并降低药物的毒副作用，将5-ASA与外包包膜（控释pH依赖的树酯制剂、控释时间依赖的被膜制剂）结合从而制成美沙拉嗪。

控释pH依赖的树酯制剂：美沙拉嗪药物到达末端回肠和结肠时,pH值呈碱性,被膜溶解,释放出5-ASA，起到定位释放作用。

控释时间依赖的被膜制剂：由于被膜作用,药物在消化道内前行时,随时间推移不断释放出活性5-ASA成分。

5-ASA能抑制前列腺素E2、白三烯及白细胞介素-1的产生。通过阻断肿瘤坏死因子-α的产生,阻断其与受体的结合,从而抑制炎症反应的信号传导，抑制肠道炎症的持续发展。另外，5-ASA还是强大的自由基清除剂和抗氧化剂。

由于UC和CD在疾病特征上有所不同,临床应用时需根据IBD类型、病灶累及范围、疾病严重程度来选择药物。目前常见制剂有：

表2常见5-ASA制剂及药物释放部位

药品名称

制剂

推荐剂量

药物释放部位

SASP

口服：片剂

3-4g/d，分次口服

结肠释放

局部：栓剂

0.5-1.5g，分次直肠给药

5-ASA前体

巴柳氮

口服：片剂、胶囊剂、颗粒剂

4-6g/d，分次口服

奥沙拉嗪

口服：片剂、胶囊剂

2-4g/d，分次口服

5-ASA

美沙拉嗪

口服：片剂、颗粒剂；

局部：栓剂、灌肠剂、泡沫剂、凝胶剂

口服：2-4g/d，分次口服或顿服；

局部：见表3。

pH依赖制剂：回肠末端和结肠；

控释制剂：远端空肠、回肠及结肠。

注：以5-ASA含量计，SASP、巴柳氮及奥沙拉嗪1g分别相当于美沙拉嗪的0.40、0.36和1.00g。

UC

▎轻中度UC：

氨基水杨酸制剂首选。SASP疗效与其他5-ASA制剂相似，但不良反应较多见。不同制剂和剂型的5-ASA的作用部位不同（见表2），临床上可根据病变范围选择适合的制剂和剂型。美沙拉嗪顿服与分次服用等效，顿服依从性更好。

轻中度患者，特别是合并机会感染者可考虑应用选择性白细胞吸附疗法。对远段结肠炎的治疗：病变局限在直肠或直肠乙状结肠者，强调局部用药(直肠用栓剂，直肠乙状结肠用灌肠剂)，口服与局部用药联合应用疗效更佳。

轻度远段结肠炎可视情况单独局部用药或口服和局部联合用药；中度远段结肠炎应口服和局部联合用药；对病变广泛者口服和局部联合用药亦可提高疗效。

表3常见美沙拉嗪局部用药种类

药品名称

给药剂量

美沙拉嗪栓剂

0.5~1.0g/次，1~2次/d

美沙拉嗪灌肠剂

1~2g/次，1~2次/d

▎缓解期的维持治疗?

由氨基水杨酸制剂或激素诱导缓解后以氨基水杨酸制剂维持，用原诱导缓解剂量的全量或半量，如用SASP维持，剂量一般为2~3g/d，并应补充叶酸。远段结肠炎以美沙拉嗪局部用药为主(直肠炎用栓剂每晚1次,直肠乙状结肠炎用灌肠剂隔天至数天1次)，联合口服氨基水杨酸制剂效果更好。

疗程：氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程为3~5年或长期维持。

CD

▎轻度活动期：

氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型CD，应用美沙拉嗪并需及时评估疗效。病变局限在回肠末端、回盲部或升结肠者，布地奈德疗效优于美沙拉嗪。对上述治疗无效的轻度活动期CD患者按中度活动期CD处理。

▎缓解期的维持治疗?

适用于氨基水杨酸制剂诱导缓解后仍以氨基水杨酸制剂作为缓解期的维持治疗。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效不确定。

表4特殊人群用药汇总表

SASP

巴柳氮

奥沙拉嗪

美沙拉嗪

儿童

2岁以下禁用

（核黄疸）

尚无资料

可用

说明书不推荐

我国指南：可用

孕妇

说明书：禁用

我国指南：可用

慎用

慎用

慎用

哺乳期

禁用

（溶血性贫血）

慎用

慎用

慎用

老年人

避免使用

尚无资料

慎用

慎用

妊娠/哺乳期妇女用药

妊娠前：计划妊娠的IBD患者如服用的是含有邻苯二甲酸二丁酯(DBP)的5-ASA，建议更换为不含DBP的5-ASA药物。男性IBD患者备孕期间建议避免使用SASP。备孕期间可继续使用5-ASA等治疗。

妊娠期：采用SASP或5-ASA维持疾病缓解的女性患者，妊娠期可继续口服和(或)局部直肠用药。SASP干扰叶酸吸收，推荐备孕和妊娠期女性患者补充叶酸(2mg/d)。

哺乳期：大部分IBD治疗药物在母乳中可少量检出，然而其影响甚微。推荐哺乳期IBD患者继续使用常规剂量5-ASA，慎用SASP。

儿童患者用药

《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识（）》推荐口服制剂包括SASP和美沙拉嗪，直肠用药制剂为氨基水杨酸制剂灌肠剂和栓剂。

对于轻中度UC，推荐口服氨基水杨酸制剂作为诱导缓解的一线治疗方案。

对于轻中度直肠炎，可考虑局部氨基水杨酸制剂单药治疗。

对于轻度活动期结肠型CD诱导缓解和维持缓解治疗可能有效。

SASP口服时应根据治疗反应与耐药性调整剂量。初始治疗宜从较低剂量1-2g/d开始，若剂量超过4g/d，应警惕毒性增加。应在每日固定时间服用，进餐时服用为佳。服药期间，多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，建议一天至少饮水1.5-1.7L，高温或者强体力活动时适当增加。夜间停药间隔≤8h。

栓剂使用后若大便时发现有黄色颗粒状物排出，此为药物在肠道内的分解产物及未完全吸收的药物，属正常现象，若见大量黄色药物颗粒排出时，应补用0.5g。如用药数小时后药栓以原型整粒排出的现象重复发生则应停用。

奥沙拉嗪应在进餐时服用，如发现漏服可立即补服，但不能同时服用两倍剂量的药物。用药期间接种水痘疫苗，可能增加发生Reye综合征，因此接种后6周内最好不要用药。

巴柳氮片剂餐后30min左右及睡前15-30min服药。胶囊剂及颗粒剂餐前半小时服用，8周为一疗程。严重心、肝、肾功能损害及有支气管哮喘史患者不应使用。

美沙拉嗪口服制剂均不可压碎或嚼碎。栓剂，如可能，置入后应保留1-3h或更长时间。使用前最好先排便，给药后1-3小时内避免大便。通常疗程为3-6周，根据症状及乙状结肠镜检查结果确定。如漏用一次，应尽快补用(已接近下次用药时间时除外)，不可同时予以双倍剂量。

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本文来源：医学界消化肝病频道

本文作者：格地章

责任编辑：风禾

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小编96

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