KallyopeInc.成立于年，是一家专注于肠脑回路治疗潜力的生物技术公司。

年12月，Kallyopelnc.完成万美元A轮融资。

年2月，Kallyopelnc.完成LuxCapital领投的万美元B轮融资。

年12月，Kallyopelnc.完成BillGates(个人)领投的万美元B+轮融资。

年3月，Kallyopelnc.完成1.12亿美元C轮融资。

年2月，Kallyopelnc.完成Mubadala和TheColumnGroup领投了2.36亿美元D轮融资，LuxCapital、PolarisPartners等跟投。

图1Kallyope公司的管线

这家前首富比尔盖茨个人投资的美国biotech最近公开了三篇关于AMPK小分子激活剂的专利，AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，为能量代谢调节的关键分子，也是糖尿病及其他代谢相关疾病研究的核心之一。

图2AMPK结构与激活机制

AMPK广泛表达于各种代谢相关的器官中，AMPK激活剂可用于治疗过敏、癌症、抑郁症、2型糖尿病、营养失调、肥胖、牛皮癣和溃疡性结肠炎等。不过由于动物体内AMPK可能以12种不同的复合物形式存在，想要通过药物进行活化并不容易。

如图2所示，当上游激酶CAMKK2被细胞内钙离子激活，LKB1与STRAD和MO25组成异源三聚体时，AMPK机制激活。导致AMPK活化的因素有氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等，激活AMPK的药物主要为小分子激活剂（图2左侧）。

AMPK这种丝氨酸/苏氨酸激酶，从酵母到哺乳动物在进化上是保守的。AMPK作为一种能量传感器，当细胞内5’-磷酸腺昔的比例(AMP)向三磷酸腺昔(ATP)的转化由于营养缺乏而升高。活化的AMPK磷酸化下游底物，促进分解代谢，阻碍合成代谢。导致ATP的产生和能量的恢复。AMPK的活性可因多种生理因素(如激素、细胞因子和膳食营养素)以及病理条件(如肥胖、慢性炎症和2型糖尿病)而改变。AMPK激活可导致肝脏葡萄糖生成和血浆葡萄糖水平降低。因此，AMPK是一个有吸引力的靶标用于治疗各种代谢性疾病。

此外，AMPK对肠道健康具有有益的作用，如增强肠道吸收，改善屏障功能，抑制结直肠癌的发生，减少肠道炎症和代谢相关疾病，并对维持肠道稳态非常重要。例如，AMPK激活增强细胞间连接、营养转运、自噬和细胞凋亡，抑制肠道炎症和癌变。因此，AMPK与结肠上皮紧密连接的维持有关，并控制结肠炎的进展。

在各种结肠炎小鼠模型中，直接使用AMPK激活剂治疗已被证明可有效恢复肠道屏障功能。二甲双胍是一种间接的具有额外生物活性的AMPK激活剂，但持续直接激活AMPK存在安全性问题，尤其是在心脏。在啮齿类动物和非人灵长类动物中，使用系统性直接激活剂进行慢性治疗可导致心脏肥厚(伴随心糖原增加)。此外，AMPK的人类遗传多态性与心脏糖原沉积、心脏肥厚和沃尔夫-帕金森-怀特综合征有关。由于存在心脏肥厚的风险，不适合直接使用已知的AMPK激活剂治疗IBD、结肠炎和其他肠道屏障渗漏性疾病。

所有已报道的进入临床研究的直接AMPK激活剂(例如辉瑞的PF-，临床I期已终止)或广泛的临床前评估(例如默克的MK-和MK-)都是系统性AMPK激活剂，并且已经开发用于系统性给药。也报道了一种缓释制剂，将更高浓度的间接AMPK激活剂二甲双胍输送到结肠，用于治疗IBD。然而，二甲双胍并不能最佳地激活AMPK，二甲双胍还有其他活性，这种方法需要特定的配方开发。因此，仍不是问题的最佳解决方案。

Kallyopelnc.公开的专利化合物是第一种肠道限制的直接AMPK激活剂的发现和开发，该激活剂不需要复杂的配方即可到达目标组织并避免体循环。

图3专利WO/通式及化合物6和MK的结构

其中专利WO公开的通式如上图3，是一类带有联苯取代基的苯并咪唑类小分子化合物。包含了60个实施例，参比阳性有默克公司的MK-。在ADP-Glo检测中，最优的化合物6激活的重组AMPK(EC50=0.2nM)，MK的EC50=4.7nM，提高了23.5倍。化合物6是从MK改造得到，把MK的异山梨醇取代基改为吡喃酸取代基，再在MK的联苯取代基延伸出含氮杂环的乙二醇取代基得到化合物6。这种改造策略的目的是为了使药物集中靶向肠道，并减少系统分布，最终降低口服生物利用度。专利中还做了4元氮杂环替换成5元环、芳香杂环的构效关系研究，但是专利中只有体外活性数据公开。MK-作为AMPK激动剂的优势是可以激活全部12种AMPK复合物。默克公司在年的一篇Science中详细报道了MK的发现过程，MK-对糖代谢具有调控作用，在动物模型中对糖尿病有很好的疗效，且不会引起低血糖。在大鼠和恒河猴上对高剂量的MK-进行了长达6-8个月的给药，没有发现低血糖事件。不过，MK-会诱导心肌肥大，最终并未进入临床。

其中专利WO公开的通式如下图4，也是一类带有联苯取代基的苯并咪唑类小分子化合物。包含了个实施例，参比阳性有默克公司的MK-和MK。这篇专利中大多数化合物的活性都好于，不同的是，这篇专利有公开口服给药PK数据。在ADP-Glo检测中，活性最优的化合物30和32激活的重组AMPK(EC50小于0.01nM)，MK的EC50=4.7nM，MK的EC50=20.9nM。在C57BL/6小鼠中，口服生物利用度(F)为4%(30mg/kgp.o.)。如此低的口服生物利用度使得系统分布大大降低。化合物32是从MK改造得到，除了把氯苯改成二氟苯，也在MK的联苯取代基延伸出含氮杂环的乙二醇甲酯取代基得到化合物32。专利中也做了4元氮杂环替换成5元环、芳香杂环的构效关系研究。MK也由默克公司开发，目前处于临床前。文献报道的MK-只能激活12个磷酸化AMPK(pAMPK)复合物中的10个，EC50值在8~40nM范围内，最大激活50%。MK-部分激活pAMPK5(最大36%)，不激活pAMPK6。并且，MK-具有低渗透率，是人肝脏摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3的底物。这些缺陷也使得默克放弃推进至临床。

图4专利WO/通式及优选化合物32的结构

另外一篇专利见图5，主要是在苯并咪唑处引入了含硫取代的羧酸片段。但专利只包含了21个化合物，并且活性数据强弱仅以字母代替。图5所示，引入3个羟基乙基取代基并引入含硫取代的羧酸取代基应该可以加强肠道靶向并降低口服生物利用度。

图5专利WO/通式

综上所述，Kallyopelnc.公开了三篇专利，做了多个实施例，以MK-和MK-为先导，完成肠道限制的直接AMPK激活剂的发现和开发，该激活剂不需要复杂的配方即可到达目标组织并避免体循环。

参考文献：

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