全外显子组测序分析炎性肠病结直肠癌
发表期刊：GastroenterologyIF：16.
研究目的慢性炎性肠病（IBD）会增加结直肠癌的风险，有研究者对一些基因进行突变分析，发现有炎性肠病和无炎性肠病的结直肠癌患者的基因变异是不一样的。因此，我们希望通过全外显子组测序全面了解有无炎性肠病的结直肠癌患者的基因变异的差别。
研究材料31个有炎性肠病的结直肠癌患者的肿瘤组织和非肿瘤组织，其中2个是未定型的结肠炎，14个是克罗恩病，15个是溃疡性结肠炎。
研究策略全外显子组双末端测序，PE，HiSeq;
肿瘤组织的平均测序深度是62×，平均覆盖度是76%；
非肿瘤组织的平均测序深度是64×，平均覆盖度是78%。
研究结果1.整体的突变情况
通过与非肿瘤组织进行比对，找出体细胞变异。IND和IND患者的体细胞突变数远远超过了其他患者，IND有个体细胞突变，突变率是22.20个突变/Mb，IND有个突变，突变率是18.19个突变/Mb，两者都有超过30%的体细胞变异是小缺失（如图1A），与前人研究结果一致。除去这两者，剩下的29个患者的平均体细胞变异数是71，平均突变率是1.33个突变/Mb，与前人研究结果一致（图1B）。
图1：炎性肠病-结直肠癌患者基因变异的数量
非高频突变患者（除IND和IND之外的患者）的体细胞单碱基突变中最常见的是C突变成T，占62%，大部分CT突变发生在5’-CpG-3’区（如图2A），与研究的其他癌症结果一致。溃疡性肠病和克罗恩病患者的突变谱差别不大（如图2B），只是溃疡性肠病患者的平均突变数比克罗恩病高（77vs53，不包括IND和IND）。
图2：碱基变异的情况
2.突变的基因情况
28个基因的突变率10个突变/Mb，而且在3个及3个以上的非高频突变患者中发生突变（表格1）。与散发性结直肠癌的肿瘤基因组图谱进行对比，发现APC和KRAS在有炎症性肠病的结直肠癌患者中突变频率降低，甚至都没有发现NRAS突变，而IL16、RADIL、RRBP1、SRRM4等的突变率升高，TP53、SMAD2/4、PIK3CA等的突变率在两种癌症中相似（如图3，表格2）。
表格1：突变排名靠前的基因
图3：炎性肠病-结直肠炎（IBD-CRC）和散发性结直肠炎（CRC）突变基因的比较
表格2：炎性肠病-结直肠炎（IBD-CRC）和散发性结直肠炎（CRC）突变基因的比较
TP53在散发性结直肠癌和炎症性肠病相关的结直肠癌中突变频率都很高，而且大部分是发生在DNA结合区的错义突变，主要的碱基替换是C变成T（如图4），但是在两种肿瘤中TP53的突变热点不同。
TP53在散发性结直肠癌和炎症性肠病相关的结直肠癌中突变频率都很高，而且大部分是发生在DNA结合区的错义突变，主要的碱基替换是C变成T（如图4），但是在两种肿瘤中TP53的突变热点不同。
3.3种不同炎性肠病中信号通路的比较
Rho/Rac信号通路变异在溃疡性结肠炎中的占比大于克罗恩病，可能在溃疡性结肠炎中Rho/Rac信号通路优先被激活。
图5:3中不同炎性肠病中信号通路的比较
研究结论由炎性肠病发展而来的结直肠癌和散发性的结直肠癌有不同的遗传学特征，可以根据这些寻找炎性肠病-结直肠癌特异性的生物标志物和个性化的治疗方法。
亮点：
1.用全外显子组进行测序，先前的研究只是选择几个基因
2.取样，选择了3种不同炎性肠病导致的结直肠癌，数据分析时在3种炎性肠病中作了比较
3.方法，先与来自同一患者的非肿瘤组织进行对比，找出体细胞变异；再与已经发表的散发性结直肠癌的遗传图谱进行比较，寻找与炎性肠病-结直肠癌不同的地方
参考文献Whole-ExomeSequencingAnalysesofInflammatoryBowelDiseaseLAssociatedColorectalCancers.Gastroenterology;:–.
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