来源：《臭氧医学研究》

臭氧是由3个氧原子组成的，具有诸多活性。在空气中不稳定，常温常压下约45min转化成氧气。具强氧化作用，能杀灭多种微生物；在工业、公共卫生、日常生活中广为应用。但用臭氧来治疗疾病对我们来说还非常陌生，尤其用于治疗慢性病毒性肝炎就近乎天方夜谭。

一、医用臭氧发展回顾

臭氧发现于年，年诞生第一台臭氧发生器。

医用臭氧发展简史：年A.Wolff用臭氧局部应用治疗严重感染伤口；年外科医生ErwinPayr通过他的牙科医生E.A.Fisch在自己身上应用臭氧治疗；年P.Aubourg应用直肠灌注疗法治疗直肠炎、结肠炎；年JoachimHansler应用了首台浓度剂量可调控的臭氧治疗仪；年HansWolff应用MAH（大自血疗法），并于年与JoachimHansler一起成立了医用臭氧学会，年更名为臭氧预防和治疗应用医学会；年尝试应用丙型肝炎治疗；中国大陆在年底开始臭氧治疗乙型肝炎尝试。

尽管医用臭氧应用有近一个世纪的历史，广泛用于局部床上清洗消毒、皮肤溃疡愈合治疗、带状疱疹、关节性疾病、脑中风恢复、风湿性疾病、椎间盘突出症、肿瘤辅助治疗，甚至用于祛斑抗衰老等保健，但传统医学仍难以接纳臭氧治疗应用。为什么医用臭氧被视为天方夜谭不被传统西方医学接受呢？可能有如下原因：（1）因臭氧生成技术限制（剂量浓度难以精确调控）；臭氧本身具有细胞毒性和治疗作用双重性，精确剂量调控就是关键。（2）缺乏基础研究支持，不能合理解释其作用效应。（3）缺乏循证医学基础，未进行严格随机、对照临床研究。（4）传统偏见。尤其我们国内对医用臭氧真正了解（无论是理性的抑或感性的）的人不多，也未见国际学术“大腕”的“声音”，因此，很容易产生先入为主的倾向。

二、医用臭氧药效学基础

作为医用臭氧必须具备纯度高和浓度可调控性。只有在制造出剂量可调控的臭氧发生器后，对臭氧的基础研究才开展起来：年~年臭氧对血红细胞（RBC）作用；年~年臭氧对WBC和免疫细胞作用；发现臭氧的免疫激活和调节作用，以及其激活抗氧化酶和清除自由基作用。也具有减轻器官缺血再灌注损伤作用。年臭氧能提高严重腹膜炎实验动物生存率，一直疟原虫生长作用。

2.1臭氧对红细胞作用

早在年Bulkley等开展了臭氧对血红细胞影响的体内外实验研究。结果显示臭氧能提高红细胞的代谢，如激活糖的氧化旁路（磷酸戊糖旁路，PPW），增加红细胞内2,3-DPG（2,3二磷酸甘油酸）含量，该分子进入血红蛋白分子结构中，同时排挤释放出4个氧分子，血红蛋白对氧分子的亲和性降低，血红蛋白氧和曲线右移，增加组织供氧效应；储存10天血中2,3-DPG含量降低10%，30天储存血肿2,3-DPG含量几乎为零。同样，臭氧也增加红细胞内ATP含量，即促进红细胞代谢作用。对大多数进行磷酸戊糖通路代谢旺盛的细胞来说，PPW途径主要提供NADPH（单氧酶体系的供氢体）形式的还原能力；NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶，对维持红细胞的膜完整性具有重要意义，也与肝脏等解毒机能和生物转化功能密切相关。在臭氧对红细胞脆性影响研究中，使红细胞在mmHg压力下通过3nm孔径的滤膜，计算红细胞破裂率。结果随着臭氧浓度的增加，红细胞破裂率逐渐减低，在臭氧浓度37ug/ml时达最低值，但当高浓度臭氧（77micro;g/ml）时，该作用减弱。

作为强氧化剂，臭氧有可能造成溶血。尤其在G6PD缺陷症（蚕豆病）者，由于不能产生足够的还原物质（缺少NADPH，使还原型谷胱甘肽减少）。遇到氧化剂，血红蛋白被破坏而溶血。但臭氧对血小板无促凝聚作用。

2.2臭氧对免疫细胞作用

臭氧对红细胞的研究后，引发对血液中白细胞研究的兴趣，即对淋巴细胞的作用研究。Bocci等经过十余年的研究，终于揭开臭氧在一定浓度下具有免疫激活和调节作用的面纱。臭氧作用全血，可诱导产生众多细胞因子，包括干扰素（INF-α、β、γ）、白细胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和生长因子（TGF-β1）。我们已知部分细胞因子的生物作用，如IL-6能促进抗体合成；GM-CFS提升白细胞数；α、β干扰素具有抗病毒活性；IL-2和TNF-α具有调节免疫作用，激活细胞毒性T细胞（CTL）、NK细胞及抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；IL-10和TGF-β1具有抑制超强免疫作用，这也解释了为什么臭氧能治疗风湿病等自身免疫性疾病。被阐明的另一有趣而重要的现象是，臭氧浓度是决定以上细胞因子诱导成功的关键。不同细胞因子诱导的臭氧浓度不同，INF-γ最佳臭氧浓度为11.5micro;g/ml；IL-6和TNF-α是25ug/ml。因此20ug/ml~40ug/ml臭氧浓度是激活免疫的有效浓度范围。

臭氧对免疫细胞作用机理还未明确。可能是作用细胞膜上不饱和脂肪酸，短链过氧化氢进入细胞浆，激活核因子NFkB，使细胞基因转录和翻译，释放细胞因子。体外50ml~ml臭氧化全血回输体内，单个核细胞（PBMC，主要是淋巴细胞）移行到不同的淋巴器官（脾、淋巴结、胸腺等）和非淋巴器官（肝、肺），作用其他免疫细胞。该作用按一般经验推测可能需要10次以上系列臭氧自血回输才能保持较持久的免疫激活效果。每年可能需1、2次的系列治疗维持疗效。

2.3臭氧激活抗氧化酶和清除自由基作用

体内抗氧化作用有以下机制：超氧化物歧化酶（SOD）分解超量的过氧化自由基；过氧化氢酶分解过氧化氢、谷胱甘肽超氧化物酶分解有机过氧化物、磷酸戊糖旁路代谢中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶增加NADPH（单氧酶体系的供氢体）形式的抗氧化还原能力。臭氧作为超氧化物能激活以上抗氧化酶，起到“以毒攻毒”作用。这一作用在清除慢性炎症过程中的形成的自由基。由此可用于治疗慢性关节炎症和血管炎症，以及抗衰老作用。在器官缺血再灌注损伤研究中，自由基起到重要作用。在器官缺血再灌注前应用臭氧，通过激活SOD，提高细胞抗自由基氧化作用，可以减轻器官损伤。PeraltaC.等肝脏缺血再灌注损伤研究中发现，臭氧能提高腺苷，降低黄嘌呤水平。前者具有保护作用，后者可形成反应性自由基对肝脏具有损伤作用。因此，我们设想在器官缺血再灌注情况（体外循环、肝肾移植）前用臭氧预防性治疗，可能有利器官保护和功能恢复。

三、医用臭氧治疗病毒性肝炎的初步实践

医用臭氧治疗急性肝炎有少数病例报道，对急性黄疸肝炎退黄、降转氨酶有作用。近年开罗大学研究者进行了臭氧治疗丙型病毒性肝炎60例临床研究，结果治疗半年HCVRNA阴转率达37%。我们对10例慢性乙肝患者进行了臭氧治疗。初步结果显示，治疗2周即可观察到HBVDNA下降1log-2log，1个月时HBVDNA转阴，ALT下降接近正常，部分患者血清病毒e抗原体转换。尤其是对干扰素治疗无效及拉米夫定耐药者（所谓难治性肝炎），用臭氧治疗疗效显著，很快达到干扰素治疗完全应答疗效。这一初步结果令人惊讶和鼓舞。医用臭氧治疗病毒性肝炎原理推想有以下几点：（1）臭氧的免疫激活和免疫调节作用。通过诱导细胞产生多种细胞因子（干扰素、白介素等），提高机体抗病毒免疫作用；（2）通过直肠灌注臭氧和纯氧混合气体，通过门静脉吸收入肝，对肝脏具有改善微循环、清除自由基而显示出护肝作用。

四、臭氧治疗病毒性肝炎展望

医用臭氧具有安全、多作用效应特点。对肝炎治疗有人把臭氧比喻为：相当于当前抗病毒药物+降酶退黄“护肝”药物+免疫调节药物的总和。很有可能成为与干扰素、核苷类似物完全不同的、更加安全、适应症更广和更有效的第三类治疗方法，应用前景不可估量。

但是，就当前来说，以上描述的前景只是猜想。还有诸多不明的问题有待研究阐明。在基础研究方面需阐明臭氧对HBV以及对宿主抗病毒免疫作用与机理。在临床研究方面亟需进行规范的多中心、随机对照临床实验，提供循证医学证据来确定臭氧治疗的真正疗效、最佳剂量和疗程，以及不同疾病状态人群的适应症（例如对重型肝炎或对HBV无症状携带者的疗效等）、与其他抗病毒药物联合或续惯治疗方法的探索等。臭氧应用方面也有其限制，例如气态臭氧在50ml注射器中的常温常压下极不稳定，很快分解成氧气（半衰期为45分钟），在蒸馏水中半衰期为10小时。因此，臭氧治疗必须在有医用臭氧发生器旁进行，而不能如同药物可带回家用。

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