年，医院的LE等，首次发现了具有错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）能从免疫治疗中显著获益，开启了CRC免疫治疗的“MSI时代”，近些年取得众多进展。年ASCO年会期间，来自Levine癌症研究所MohamedE.Salem教授汇报了MSI-CRC精准治疗的发展，以及他对其中一些问题的深度思考，魔方在此整理分享给大家。

年2月，在ASCO一年一度发布的《癌症防治进展报告》中这样写道，分子图谱通过识别分子和基因特征，使肿瘤学家能够对肿瘤进行高度特异性的治疗，从而帮助改变胃肠道肿瘤患者的前景。根据结直肠癌基因组和蛋白质组生物标志物的分子分类，我们知道结直肠肿瘤“左半”和“右半”是不同的，左右半结肠不仅仅是在生物学上不同，治疗上也有明显的区别。我们深入追踪各个结直肠肿瘤亚型，确定了KRAS突变、BRAF突变和MSI等。毫无疑问，结直肠癌是由多种蛋白分子驱动的疾病，而且随着研究的深入越来越多样化。

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MSI-H/dMMRCRC免疫治疗概况

下表总结了免疫检查点抑制剂治疗MSI-H/dMMRCRC的主要研究结果。KEYNOTE-是一次重要的早期尝试，接着就有KEYNOTE-、KEYNOTE-、ChecKmate-等重要研究。这些研究中，对于转移性结直肠癌（mCRC），通过免疫治疗获得的完全缓解（CR）率集中在11%-13%，甚至19%。但在一开始，我们并没有真正理解该如何利用免疫治疗，或以为它适用于所有人。

很快，我们就意识到它只适用于MSI-H/dMMR的亚组，可以看到的，在早期临床的数据中，免疫治疗对微卫星不稳定的患者有很好的反应。

CheckMate是一项多中心、非随机、多个队列的II期研究，旨在评估以纳武利尤单抗为基础的免疫治疗在MSI-H/dMMRmCRC中的疗效和安全性。研究纳入组织学确认转移或复发的CRC、在当地实验室确认为MSI-H/dMMR以及既往未经转移性疾病治疗的患者。在纳武利尤单抗（Nivolumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab）队列，主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括盲态独立中心评估（BICR）评估的ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）和安全性。

PFS和OS率的曲线令人印象深刻。总体人群的中位PFS和OS尚未达到。24个月的PFS和OS率分别为73.6%和79.4%。

KEYNOTE-试验是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估与一线标准化疗相比，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药在MSI-H/dMMRmCRC患者中的疗效与安全性。研究共入组例患者，均为MSI-H/dMMR的Ⅳ期结直肠癌且既往未接受任何晚期治疗的患者，研究的双重主要终点为PFS和OS。值得注意的是，化疗组有60%的患者交叉接受免疫治疗，这点非常重要。

帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，化疗组为8.2个月，这在mCRC之前的方案中还未看到过，正因为如此，帕博利珠单抗很快被批准为MSI-H/dMMRmCRC患者的一线治疗。

年公布的KEYNOTE-OS数据分析结果显示帕博利珠单抗组的中位OS还未达到，化疗组的中位OS是36.7个月。虽然OS的P值不符合预先设定的统计显著性标准(P0.)，但可以在数值上看到帕博利珠单抗组的OS是有优势的，而且前面提到化疗组有60%患者交叉免疫治疗。

尚未回答的问题

1、所有的MSI-H/dMMR都一样吗？

基于这样的结果，我们可以从中发现几点有趣的观察，可以细品。首先是观察在6个月之前的PFS和OS曲线上其实是化疗在上，免疫在下，6个月之后情况发生反转，按理说纳入的都是MSI-H/dMMR的患者，它们应该对免疫疗法都有反应。那么，实际上发生了什么?我们需要进一步研究并试图了解这些患者是谁。

所有MSI-H/dMMR肿瘤都是一样的吗?实际上，可以证明MSI-H/dMMR的患者并不都是一样的，我们可以将其分为几个子集。在一篇由MohamedE.Salem教授团队发表的论文中，研究者试图观察胃癌（GI）免疫疗法关键生物标志物之间的关系，可以看到，并不是所有的高MSI的肿瘤都携带高TMB（肿瘤突变负荷），也不是都携带PD-L1阳性表达,有一些重叠，但不是%重叠。这可能很重要，因为至少初步表明高MSI，低TMB的肿瘤患者可能不会像高MSI，高TMB一样对免疫治疗有反应。这是不是促使我们思考，也许MSI，不足以识别精准人群呢？

2、对免疫原发性耐药怎么办？

第二点观察是抗肿瘤的疗效反应，化疗组有12.3%患者进展，而帕博利珠单抗组有29.4%的患者进展。那么问题来了，为什么这些病人在免疫治疗中进展得这么快?是误诊吗？是假性进展？还是原发性耐药？事实上，确实有一部分患者经免疫治疗后会出现假性进展，但这并不常见。更重要可能是一些高MSI的肿瘤患者对免疫治疗产生原发性耐药，也许他们需要化疗。

那么化疗联合免疫治疗的效果怎么样呢?这一重要的问题目前还在试验中。

3、RAS和BRAF突变对肿瘤微环境有什么影响？

第三点需要强调的是某些突变的影响，如RAS和BRAF对高MSI肿瘤的影响。在关键亚组分析中，观察到KRAS/NRAS突变型肿瘤也许不能像KRAS/NRAS均为野生型一样从免疫治疗中获益。（上框为PFS表现，下框为OS表现）。

MohamedE.Salem教授团队试图了解发生那些突变的患者的肿瘤微环境的变化。他们在今年ASCO会上的另外一项研究显示，RAS突变型的MSI-HCRC比RAS野生型的炎症程度更小。这是否与KRAS/NRAS突变型的免疫治疗反应不佳有关？

对于KRAS突变不同的亚型，在各个癌种的分布也不尽一致。观察KARSG12C突变与TMB之间的关系发现，KARSG12C突变比其他KRAS突变亚型肿瘤TMB和PD-L1阳性表达更高。

至于BRAFVE突变，BRAFVE突变与超甲基化表型CIMP（CpG岛甲基化表型）相关，也可通过MLH1基因启动子的超甲基化导致MSI-H表型。BRAFVE突变和MSI-H/dMMR状态共存交织在一起，构成了结直肠癌的CMS1分子亚型。对4项mCRC试验的汇总分析报告显示，21%的BRAFVE肿瘤有MSI-H/dMMR，35%的MSI-H/dMMR肿瘤为BRAFVE阳性。因此，MSI-HBRAFVE突变的mCRC在总人群中的发生率估计约为1%-2%。

在KEYNOTE-试验中，无论是BRAF野生型还是BRAFVE都是偏向免疫治疗获益的，当然，曲线图并不能预测结果，BRAFVE突变还不能预测接受免疫检查点抑制剂治疗的MSI-HmCRC患者的结局。KEYNOTE-II期研究证明了无论BRAF突变状态如何，帕博利珠单抗均优于一线化疗联合或不联合靶向治疗。关于BRAFE突变患者，仍需要更多的试验来帮助我们找到新的联合治疗和更优的治疗排序。

4、手术在MSI-H/dMMRCRC患者中起到什么作用？

在临床中，经常会遇到寡转移性MSI-H/dMMRCRC患者，通常需要使用化疗加手术或局部治疗来为这些病人实现可治愈性。那我们该怎么做呢？

回顾一项年KaysiaLudford等人发表在JNCI上的回顾性研究，观察免疫检查点抑制剂治疗dMMRmCRC患者的肿瘤病理反应，研究观察了例接受免疫检查点抑制剂治疗的dMMRmCRC患者，其中14例接受了手术，在13例患者的切除标本中观察到完全病理学缓解(pCR)，尽管其中12例患者的术前成像显示存在残留肿瘤。中位随访9个月，无患者出现疾病复发或进展。对于这项小型回顾性研究，数据表明，对于PD1抑制剂治疗缓解后的放射残留肿瘤，可能不需要手术切除。

推荐阅读：NEJM：%临床完全缓解！dMMR局晚期直肠癌对PD-1单药高度敏感

5、免疫检查点抑制剂在新辅助治疗局部/局部晚期MSI/dMMRCRC中能否发挥作用？

在一项观察新辅助免疫治疗pMMR(DNA错配修复蛋白表达正常)和dMMR早期结肠癌的病理反应的II期试验NICHE研究中，纳入21例MSI/dMMRCRC患者，在术前4周接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗。结果显示所有dMMR肿瘤患者都观察到病理学缓解。其中有95%的PR，包括60%CR。

在帕博利珠单抗新辅助治疗的一项研究中，对局限性/局部晚期MSI/dMMR实体瘤患者给予帕博利珠单抗新辅助治疗。结果显示，在入组的35例患者（54%为结肠癌，23%为直肠癌）中，14例接受了手术肿瘤切除，14例患者中的10例(71%)获得了病理学完全缓解。22例结束内镜检查，显示12例(55%)完全缓解。因此，MSI/dMMR局部CRC的非手术治疗需要进一步研究。

关于CRC的新辅助治疗还有很多未能回答的问题。1）最佳治疗方案是什么：PD-1抑制剂单药或联合CTLA-4抑制剂？2）最佳治疗持续时间是多久和最佳手术时间是什么时候？3）我们如何确保原发灶在不手术的情况下处于病理完全缓解状态？4）疾病进展仅限于单个部位的患者是否需要手术切除转移灶？5）我们是否需要进行III期试验来确证免疫新辅助治疗局部CRC策略？

总结

首先明确的是，所有CRC均应检测其MSI/dMMR状态。其次，MSI-H/dMMR肿瘤的表现并不一致。虽然免疫检查点抑制剂从根本上改变了MSI/dMMRCRC患者的临床管理，但是一些MSI/dMMRCRC患者可能对免疫检查点抑制剂产生原发性耐药性。研究证明，新辅助免疫治疗对MSI/dMMRCRC患者是非常有效的。最后，我们需要开发能够预测病理完全缓解而实现避免手术切除原发肿瘤的诊断工具。

当下，蓬勃发展的精准医疗和免疫疗法处于领先地位，在癌症的治疗中具有巨大的前景，但是我们还须努力做到选择最正确的患者、找到精准的靶点以及给予患者最佳的治疗。

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